协和病例丨揭开男孩 6 年没长个儿的秘密!

2018-06-02 10:43 来源:协和医学杂志 作者:冯铭
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协和医学杂志 MDT 专栏:本文来自协和医学杂志临床经典 MDT 病例

作者丨冯铭 1,卢琳 2,陈适 2,刘小海 1,王洛琳1,幸兵 1,朱朝晖 3,冯逢 4,张晓波 4,朱惠娟 2,姚勇 1,王任直 1

单位丨北京协和医院 1神经外科 2内分泌科 3核医学科 4放射科 

通信作者丨王任直  

本文刊登于《协和医学杂志》2018年第3期

第一作者简介:

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病例简介

患者男性,15 岁,主诉「身高增长停滞 6 年余,脸变圆红 4 年余」,于 2017 年 2 月 14 日收住北京协和医院内分泌科。

1、现病史

患者为足月剖宫产儿,第一胎第一产,母亲 23 岁妊娠,母孕期平顺,否认孕期感染、特殊药物使用史。出生时无窒息、缺氧,身长不详,体重约 3500 g。

儿童期身高、体重均位于同龄儿中等水平。9 岁开始出现身高增长停滞,身高约 135 cm(50th),体重约 40 kg(90th);11 岁身高约 138 cm(3th~10th),体重 45 kg ~50 kg(75th~90th)。

遂于外院就诊,行血、尿、骨龄检查(具体结果不详)后考虑为「晚发育、肥胖 」,予「二甲双胍 」口服,后因胃肠道不适自行停药。

此后逐渐出现脸变圆红、毳毛增多,皮肤变薄且轻度外伤后易呈现瘀斑,体重增加明显,食欲较前无明显变化。

2017 年 2 月 7 日就诊于我院神经外科门诊,身高 141.5 cm(<3th),体重 65 kg(50th~75th),血压 160/108  mmHg。

血皮质醇 30.45 μg/dl(8:00am)(正常值范围:4.0~22.3 μg/dl);

24 h 尿游离皮质醇(UFC) 284.64 μg/24 h(正常值范围: 12.3~103.5 μg/24 h);

促肾上腺皮质激素(ACTH) 91.9 pg/ml(正常值范围:<46  pg/ml)。

门诊考虑库欣综合征可能性大,为进一步治疗收入院。

患者病程中否认外源性糖皮质激素使用史;有腋毛、阴毛生长,阴茎较前增大,否认变声、喉结突出、遗精、晨勃、面容改变、手足增大。

2016 年 11 月因与同龄人身高差距大感心理压力大而辍学,食欲可,大便 2 次/d,夜尿 1 次/d,体重同前。

2、家族史

父母非近亲结婚,父亲身高 170 cm,母亲身高 160 cm 以上(具体不详)。奶奶患有「糖尿病」,爷爷患有「高血压」。

弟弟 2006 年 10 月出生,现 10 岁 4 个月,身高 150 cm(75th~90th),体重约 40 kg(50th~75th)。

否认家族中有类似疾病史,否认家族性精神病、肿瘤病、遗传性疾病病史。

3、既往史

2005 年因外伤致右侧股骨脓肿行脓肿切开引流及修补术,术后恢复良好。2011 年至 2013 年因反复泌尿系结石行 5 次碎石术,发现尿酸偏高,曾服中药治疗(具体不详)。

4、入院查体

发育正常,营养良好,向心性肥胖,满月脸,唇上小须,面部毳毛增多,多血质貌。皮肤潮湿、菲薄,双腋下可见黑棘皮征,右侧大腿外侧可见陈旧性手术瘢痕,愈合好,双下肢胫前可见两处瘀斑,约 2 cm×2 cm 大小,未见皮肤紫纹,全身皮肤、黏膜未见黄染、溃疡。

锁骨上脂肪垫(+)、水牛背(+)。阴毛 IV 期,阴茎长 5 cm,周径 6.5 cm,可见褶皱,双侧睾丸大小 10~12 ml。

5、常规检查

地塞米松抑制试验示:血皮质醇昼夜节律消失,血皮质醇 30.45 μg/dl(8:00am),24 h UFC 284.64 μg/24 h,ACTH 91.9 pg/ml;小剂量地塞米松抑制试验不被抑制、大剂量地塞米松抑制试验可被抑制。

CT 平扫及垂体磁共振平扫+动态增强扫描示:蝶窦气化不良,垂体未见明确异常病变(图 1,2)。

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图 1: 术前 CT 扫描骨窗示甲介型蝶窦 (箭头)

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图 2:术前垂体平扫+增强 MRI 示垂体未见明确异常病变

双侧岩下窦静脉取血 (BIPSS) 联合去氨加压素刺激试验:刺激后中枢与外周静脉血 ACTH 比值约 34.5,双侧岩下窦静脉血 ACTH 比值>1.4,提示肿瘤位于垂体右翼。

PET/MRI 提示:垂体右翼肿瘤(图 3)。

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图 3:术前 PET/MRI:提示垂体右翼肿瘤

学科讨论

1、放射科

对于考虑库欣病(CD)的患者,垂体 MRI 是首选的定位检查方法,必要时进行动态增强 MRI。约 1/3 CD 患者为阴性,即 MRI 不能完全发现肿瘤。对于阴性结果的患者,BIPSS 则是重要的定位诊断方法,其对 CD 诊断敏感性为 95%~99%,但对肿瘤侧别定位准确性为 69%。

2、核医学科

近几年 PET/MRI 在垂体肿瘤评估领域得到较多应用,尤其适用于 MRI 阴性的病例。PET/MRI 相比 PET/CT 有更好的空间分辨率,可较好显示肿瘤与周围的结构关系。

肿瘤在 18 F-FDG 成像中最大标准摄取值高,在 68 Ga-DOTATATE 成像中最大标准摄取值低。PET 与 MRI 图像重合后可较好地定位肿瘤位置及侧别,为外科大夫手术提供参考。本病例 PET/MRI 检查提示肿瘤位于垂体右翼。

3、内分泌科

儿童和青少年库欣综合征(CS)是相对罕见的疾病,发病率 2~5/10 万,女性略多于男性,起病年龄 4~18 岁不等,平均 12 岁左右。青少年 CS 有相对不典型的临床表现,如身材矮小、肥胖、乏力、食欲改变、多毛等。

此例患者在完善定位、定性检查及异位 ACTH 综合征的排查后,考虑为 CD。

4、神经外科

经鼻蝶窦入路手术是 CD 的首选治疗手段。手术的内分泌缓解率为 60%~90%。儿童和青少年较成人低,约为 60%;而复发率高,为 16%~25%。

近年来,随着显微镜、内镜、神经导航系统、术中多普勒超声等多技术应用,经鼻蝶窦入路的手术风险、术后并发症发生率较开颅手术降低,已成为鞍区病变最常用的手术入路。

因此例患者为甲介型蝶窦,术中定位鞍底非常困难,通过神经导航系统可为术者在术中确定中线和鞍底位置,保证手术安全。

手术情况

术中利用 BrainLab 神经导航系统定位鞍底位置,在垂体右翼发现稀软、灰白色的肿瘤组织,切除肿瘤约 4 mm×3 mm×3 mm 大小。术中未出现脑脊液漏、颈动脉出血等并发症。

术后病理检查

肿瘤组织病理回报:垂体腺瘤,免疫组织化学检测结果示 ACTH(+),Ki-67 <1%, P53(-)。

最终诊断

垂体 ACTH 腺瘤,ACTH 依赖性 CS。

治疗与术后随访

患者术后第一天测血皮质醇 1.08 μg/dl(8:00am),ACTH<5 pg/ml。根据美国及我国 CS 治疗指南,患者达到内分泌缓解。

术后第 2 天起静脉予氢化可的松 100 mg,每 1 次/12 h,出院后改为口服氢化可的松片,逐渐减量,每周减 7.5 mg,至术后 3 个月停药。

血 ACTH、血皮质醇、24 h UFC 均在正常范围内。术后第 1、3、6 个月复查 MRI 增强扫描未见肿瘤残留及复发,库欣外貌改善,继续规律随访。

病例讨论

儿童和青少年 CS 是相对罕见的疾病。CS 每年总体发病率约为 2~5 例/万人,其中仅 10% 是儿童和青少年。男性略少于女性,年龄越小,男/女比值越大。

文献报道 7 岁以上儿童和青少年 CS 比例占 75%,异位 ACTH 综合征整体比例<1%,未见儿童异位促肾上腺皮质激素释放激素综合征报道;非 ACTH 依赖性 CS 比例为 15%,其中单侧肾上腺占位超过 70% 为恶性。

我院儿童和青少年 CS 就诊年龄 (14±4) 岁,起病年龄 (12±4) 岁,病程 (2.1±1.7) 年。其中库欣病的起病年龄 4~18 岁不等,平均 12 岁左右,与国外文献报道类似。儿童和青少年 CS 有相对不典型的临床表现,如身材矮小、肥胖、乏力、食欲改变、多毛等。

本例患者垂体 MRI 为阴性,故肿瘤定位是难点。儿童和青少年 CS 的相关研究报道显示,MRI 对于肿瘤侧别判断准确率为 9%~52%,BIPSS 的准确率为 58%~91%,我院前期数据表明 BIPSS 判断肿瘤侧别的准确率为 71%,可见其对于儿童和青少年 CD 定位有一定意义。为进一步手术探查提供  足够的信息,故进一步进行 PET/MRI。

目前我院 PET/MRI 主要应用于 MRI 阴性的 CD 患者,或术后肿瘤复发难以区别肿瘤或瘢痕者。而对于 CS 患者,常规进行 MRI 检查,若 MRI 阴性则建议 BIPSS 检查以行肿瘤定位诊断。

BIPSS 可较好地判断肿瘤是否位于垂体,但判断具体侧别仍欠准确,PET/MRI 则可弥补其不足。近年来有文献报道 7T-MRI 用于 MRI 阴性 CD 的诊断,但仍在研究中。

有研究表明,18 F-FDG-PET 用于垂体腺瘤定位的敏感性为 91.6%。相对而言, 68 Ga-DOTATATE-PET 用于 CD 诊断研究较少,Kayani 等研究报告发现该示踪剂对神经内分泌肿瘤具有重要作用,其检测高分化神经内分泌肿瘤敏感性为 82%,优于 18F-FDG(66%); 68 Ga-DOTATATE 和 18F-FDG-PET/CT 检查发现神经内分泌肿瘤的敏感性为 92%。

Ikeda 等的研究回顾了 35 例术后确认为 CD 的患者,发现 MET-PET/3.0T-MRI 和 18F-FDG-PET/3.0T-MRI 在 CD 微腺瘤定位准确性分别为 100% 和 73%。

PET/MRI 较 PET/CT 具有更高的空间分辨率,可更清晰地显示病变位置。本例患者 PET/MRI 结果显示为垂体右翼病灶,手术探查即证实了 PET/MRI 肿瘤定侧准确。

儿童和青少年 CD 治疗,经鼻蝶窦入路手术是首选治疗方案,内分泌缓解率约为 60%~90%;放射治疗为二线方案,内分泌缓解率约为 80%~92%,但可能造成垂体前叶功能损伤。

本例患者蝶窦为甲介型,气化不良,对手术造成较大困难。文献报道蝶窦的发育大致从第 3 胚月开始,至 14 岁左右蝶骨体内发育成不同气化程度的蝶窦。

目前最常用的蝶窦分类标准是 Hammer 和 Radberg 提出的,根据蝶窦气化程度分为 3 种类型:全鞍型、甲介型、鞍前型。甲介型蝶窦的出现率小于 2%,中国人群的研究为 6%。

甲介型蝶窦曾是经蝶窦入路手术的禁忌症。近年来应用的术中神经导航系统可准确定位鞍底位置,保证手术方向准确无误,提高了手术安全性。

儿童和青少年 CD 患者达内分泌缓解后,部分儿童和青少年会出现追赶生长,但骨龄会限制追赶生长的幅度。此外,术后患者可能有生长激素缺乏,因此身高预后可能不佳,需术后进行评估,在肿瘤不复发的前提下给予生长激素治疗。

专家点评

神经外科王任直教授

儿童和青少年 CD 临床相对少见,但诊断、治疗较成人更加困难,预后较差。相对成人患者,儿童和青少年 CD 的临床表现不典型、肿瘤定位困难,手术风险大。因术中除了要切除肿瘤,还需考虑对正常垂体功能进行保护。故术前正确的诊断、准确的定位显得尤其重要。

此例患者 MRI 未能发现肿瘤,且蝶窦气化不良,海绵间窦发达,手术出血风险高。术前与内分泌科、放射科、核医学科展开讨论,充分发挥了多学科的优势。

术前完善 BIPSS、PET/MRI 定位肿瘤侧别,术中利用 BrainLab 神经导航系统进一步精确定位鞍底及肿瘤位置,全切了肿瘤,尽可能保留了正常垂体。术中所见、术后病理均明确提示肿瘤位于垂体右翼。

该病例展示了多技术辅助、多学科协作在疑难垂体 ACTH 腺瘤(CD)诊断及治疗中的作用。目前这种多学科诊疗模式已成为我院垂体组的常规,利用综合优势,术前制定合理手术预案和治疗策略,可达到最佳治疗效果。

封面图片来源:shutterstock

编辑|怡芳

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编辑: 文千月

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