MRI在帕金森氏病中的应用

帕金森氏病（Parkinson's disease，PD）的诊断主要依据临床特征而非影像学生物标记物。PD常用的影像学技术包括PET、SPECT，但传统MRI的临床应用实现。然而，随着结构和功能性影像技术的进步，MRI也可检测到PD的改变，能够鉴别PD和其它帕金森综合征。

神经影像的生物标记物应可在中枢神经系统内，包括黑质（substantia nigra，SN）、脑干、基底节和皮质，检测出早期的神经病理改变，有助于早期诊断，且与疾病进程相关可监测疾病状态。新MR造影剂和影像分析技术的改善已经可视化SN或其它脑干核团，监测出皮质损伤的改变（如厚度、容量和灰质密度）。

定量影像技术包括弛豫时间、磁敏感加权成像、弥散和磁化传递成像（magnetization transfer，MT）等。非对比MRI可评价脑灌注状态，磁共振波谱分析（MR spectroscopy，MRS）可评价脑代谢状态，脑白质纤维示踪成像可用以研究解剖连接性，静息态功能性MRI （resting state functional，rsfMRI）为PD患者脑功能性连接的改变提供了新视角。

近期，Ther Adv Neurol Disorders杂志发表综述，回顾了结构性成像、铁负荷评估及其它定量技术（如MT和弥散成像）、灌注成像、磁共振波谱分析、结构和功能性神经接连评估等新兴MRI 技术及其在PD中的应用，总结见表1和图1。

表1. MRI技术

注释：1H MRS， MR质谱分析；31P MRS，MR磷谱分析；ADP，二磷酸腺苷；ASL，回旋动脉质子标记灌注影像；ATP，三磷酸腺苷；BOLD，血氧水平依赖性；Cho，含胆碱化合物；DTI，弥散张量成像；FA，各向异性分数；FC，功能性连接；Glx，谷氨酸-谷氨酰胺；GSH，谷胱甘肽；IR，翻转恢复；mIns，肌醇；MTR，磁化传递比率；NAA，N-乙酰天冬氨酸；rCBF，局部脑血流；PCr，磷酸肌酸；T2，T2弛豫时间；T2*，梯度回波T2驰豫时间；T1-w，T1加权；T2-w，T2加权；R2，T2弛豫速率；R2*，T2*弛豫速率。

图1.PD研究采用的MRI方法。皮质：基于体素的技术、皮质厚度测量和灌注成像。脑连接性：功能性连接采用rs-fMRI，结构性连接采用白质追踪成像。黑质（黄圈）：弥散成像技术（FA降低）、弛豫（R2*增加提示铁负荷增加，磁敏感加权成像）、磁化传递成像率（下降）和MR波谱分析。基底节：研究显示FA、R2* 或MTR无改变或轻度改变。蓝斑（Locus coeruleus）：神经黑色素成像示信号强度下降。

一、 结构性影像

1. 脑区可视化和分区技术

可视化基底节和皮质的MRI序列

传统的三维T1加权（T1-w）序列可清楚显示皮质灰白质的对比及部分基底节结构；但对PD相关结构（SN、下丘脑核团、苍白球、红核）的对比较差。而这些PD相关结构因含铁量较高，导致T1较短，对比度下降；T2-w和 T2*-w序列对评价铁负荷具有优势，可增加对比度。

磁敏感加权成像（Susceptibility-weighted imaging，SWI ）技术改善了对脑组织内矿物质的敏感性和SN的可视程度。质子密度和短TI翻转恢复图像、MT技术（MT脉冲可增加SN与邻近白质的对比）等也可达到相似的效果。最新的7T MRI技术增加了磁场，改善了空间分辨率和对比度，令基底节轮廓更为清晰。

传统三维T1-加权序列可较好显示皮质的解剖，对灰白质的对比度较高。

分区和容量计算

微细结构如SN，常为手动勾勒轮廓和分区。一些皮质区域（如海马、纹状体和丘脑）也可用手动分区，但皮质的灰白质改变最好采用不依赖操作者的自动分区技术。这些自动技术包括基于体素的、基于形变的、和基于张量的形态学分析、皮质厚度和核团测量。

基于体素的形态学分析（Voxel-based morphometry，VBM）是一项标准化的技术，对灰质和白质的区别十分敏感，可提供灰质密度和容量等参数，但对组织变化不具有特异性。基于形变的和基于张量的形态学分析可分别为组织提供大体和局部的信息，另有软件可测量皮质厚度、表面和曲线。

2. PD患者容量和形态的改变

黑质

SN容量的测量常采用手动分区。与正常人群相比，PD患者SN容量降低或增高均有报道，这种各异性可能是由于方法学的差异而致。

首先，考虑到SN是个微细的结构，因此容量测量的各异性十分巨大；其次，对比度的差异也可导致SN轮廓的改变；第三，基于白质追踪成像和解剖连接改变的技术完全不同于其它结构性方法；最后，7T成像示PD的SN容量增加，可解释该区域内铁负荷的增加。

翻转恢复技术可用于外侧SN的测量，而组织学研究中尾状核和外侧SN的多巴胺神经元易发生退行性变。超高场MRI的空间分辨率更高。

总体来说，尽管PD患者SN容量的变化各异，研究的可重复性差。

其它基底节结构和脑干核团

PD患者脑干容量的大体测量和萎缩率、基底节大体容量常无改变。神经黑色素敏感性成像显示，PD患者蓝斑的信号强度比对照组下降，反映出含黑色素神经元的丧失；且信号强度的下降与快速动眼期睡眠的肌张力低下相关，提示该区域的损伤与快速动眼期行为障碍的病理生理有关。

皮质

轻度认知障碍见于30%的非痴呆PD患者，是进展为痴呆的风险因子。PD患者的认知障碍包括注意力、执行功能、视空间和记忆缺损。执行功能可能与额叶-皮质下区域多巴胺功能障碍有关；痴呆可能与后顶部和颞叶皮质的广泛萎缩、Lewy小体或阿尔茨海默病斑块沉积、以及非多巴胺神经递质功能障碍（如胆碱能缺损）相关。而结构性MRI可检测PD患者的皮质改变。

认知功能完整的非痴呆PD患者的额叶皮质，或更广泛的顶叶、颞叶、枕叶的形态可为正常或轻度改变；额-颞叶的皮质萎缩可加速疾病的进程。与此相反，轻度认知损害且有痴呆的PD患者，皮质萎缩更为严重，海马和顶-颞叶皮质的萎缩可预测认知下降。

除了认知损害和痴呆，PD的其它非运动症状（情绪障碍、精神症状、嗅觉减退和睡眠障碍）也与特定脑部神经网络的结构改变相关。譬如，PD患者的抑郁与边缘系统（内侧颞叶和眶额皮质）、丘脑内背侧的结构改变有关；视幻觉与边缘系统、旁边缘区和新皮质区的萎缩相关；嗅觉障碍与嗅觉区（梨状皮质和杏仁核）的灰质萎缩相关。

3. 其它帕金森综合症形态学和信号的改变

脑桥和中脑的容量MRI可鉴别PD与其它帕金森综合症如进行性核上瘫（progressive supranuclear palsy，PSP）、帕金森变异多系统萎缩（Parkinson variant of multiple system atrophy，MSA-P）。

PD的结构改变较为细微；而PSP则为脑干、基底节和皮质的广泛萎缩，尤其是中脑的萎缩可出现特异性的“企鹅征”或“蜂鸟征”，采用VBM分析，可见灰、白质的降低。而在MSA-P中，壳核（背外侧区低密度、边缘高密度）、脑桥（十字征）、小脑中脚（T2像高密度）和小脑可见萎缩和信号改变。

PSP患者中脑变大，小脑上部萎缩；而MSA-P患者的脑桥增大，小脑中部萎缩，VBM分析显示皮质亦有萎缩。

二、铁负荷

铁负荷可采用T2 and T2*弛豫时间及新兴的SWI技术评估。T2弛豫时间为MRI序列中发射脉冲扰动后水磁化平衡的时间常数，R2弛豫时间率为1/T2，T2弛豫时间依赖于组织的成分和分子结构。横向弛豫时间T2*对磁场宏观和微观的不均一十分敏感，宏观不均一与硬件条件不足或组织交界的磁敏感梯度有关，微观不均一与组织微结构有关。

一些研究显示，T2/R2和T2*/R2*弛豫速率可非侵入性评估灵长类或人类尸体的铁含量。最近采用的绝热脉冲序列（T1ρ and T2ρ）可改善弛豫时间技术。

铁负荷的改变也可导致组织时相的变化，该特性令SWI技术可定量铁负荷。

PD患者的铁负荷增加，T2/T2*/绝热T2ρ弛豫时间下降，R2/R2*弛豫速率增加，但也有一些研究观察到T2无改变。R2*改变主要见于外侧SNc，此处也是细胞丧失的主要部位。SN的R2*改变与UPDRS运动分数和每日左旋多巴等效剂量有关。在PSP和MSA-P患者中，T2弛豫时间改变的区域更广，包括纹状体和GP，

三、其它定量化的生物标记物

除了弛豫时间和弛豫速率之外，其它的定量生物标记物包括磁化传递比率（MTR）和弥散性参数（如各向异性分数FA和平均弥散度MD。

1. 磁化传递

MT影像依赖于高度结合态质子（如与大分子连接的质子、水等移动的质子）之间的能力传递。与大分子连接的高度结合态质子可见于髓鞘等结构内，因此MT与髓鞘化的程度以及轴突密度相关，可应用于多发性硬化。MT的量化参数为MTR，研究表明PD患者SN和基底节的MTR下降。

2. 水弥散

弥散MRI技术对生物组织内的水弥散敏感，可提供分子位置（表观扩散系数和平均扩散度）、弥散方向（各向异性分数）、沿主要弥散方向的弥散特性（轴向或纵向弥散）和垂直于主要弥散方向的弥散特性（横向弥散）等参数。在细胞水平，细胞膜、髓鞘、纵向的微丝和细胞骨架等结构可导致弥散的各向异性。轴向弥散性的改变反映了轴索损伤，而径向弥散性的改变反映出髓鞘损伤。

PD患者的SN，弥散方向改变（多数研究报道早期PD患者的各向异性下降）；定量非高斯水弥散的弥散峰也有改变；相反，多数PD患者的弥散性无改变。一些研究表明SN的FA下降与临床病情程度负相关。而纹状体的弥散性常为正常，但也有研究显示PD患者纹状体和丘脑的弥散性增加。

弥散性影像也可鉴别PD与其它帕金森综合症。在PSP中，基底节、中脑、小脑上脚、中央前白质和总白质的弥散性增加；在MSA-P中，壳核、桥脑和小脑中脚的弥散性增加，各向异性下降，壳核的MTR下降。

3. 采用定量生物标记物鉴别诊断帕金森综合症

一些研究提示，R2*结合FA可更好的鉴别PD与健康老年人，总准确率高于95%。在PSP中，基底节、中脑、小脑上脚、白质的弥散性增高，T2弛豫时间下降。在MSA-P中，壳核、桥脑和小脑中脚的弥散性增加，各向异性下降；时相-对比磁敏感成像技术和弛豫时间显示，壳核的铁沉积增加。

4. 白质束示踪和解剖连接性

白质束示踪成像技术基于水弥散的各向异性而重建脑内纤维束结构，体素弥散的主要方向提示白质纤维的方位。采用此技术，可计算某一特定纤维束的弥散性测量参数（MD、FA）和神经连接性测量（如白质束的数目或两个脑区间连接的可能性），还可对SN和基底节进行分区。

在PD中，SN与同侧壳核、丘脑之间的连接性下降，基底节感觉运动环路的连接性也下降，SN亚区的自动弥散分区技术显示，PD患者的SNr和 SNc萎缩。

四、灌注影像

非侵入性的回旋动脉质子标记技术（arterial spin labelled，ASL）可评价脑内灌注状态，可作为PET或SPECT技术的替代。ASL技术何总，动脉内的水被射频辐射技术标记上电磁，因此可定量评价脑血流。

与健康对照相比，PD患者皮质的灌注下降，基底节的灌注保留或下降，感觉运动区的灌注保留，且灌注的模式与PET脱氧葡萄糖的代谢改变相关。

五、代谢性生物标记物

MR质谱分析（1H MRS）可提供脑内代谢物（譬如，神经元数量和健康的标记物N-乙酰天冬氨酸、作为渗透压或星形胶质细胞增生的标记物肌醇、与脑病理改变有关的乳酸、谷胱甘肽、神经递质如谷氨酸/谷氨酰胺或GABA）的相关信息。代谢物的水平可用其与肌酐和磷酸肌酐总量的比值、或绝对浓度来表示。MRS对磁场均一性和脂质伪信号（当检查区域接近颅骨时）高度敏感。因此，由于所处位置深、形状小、含铁高，人类SN的MRS检查较难。

采用1H-MRS，已有报道在3T磁场下代谢物改变，谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸和谷胱甘肽有下降的趋势，含胆碱化合物有增加的趋势；但在更高磁场4T或7T下未见PD患者SN的显著改变。MR磷谱分析（31P MRS）可监测脑内的能量代谢，PD患者可见异常的磷酸代谢，提示中脑纹状体神经元线粒体功能异常。

六、功能性连接

血氧水平依赖的fMRI（BOLD），最初被设计用于检测脑内任务相关信号的改变，但在不同脑区功能性连接中的研究也逐渐增多。静息时空间远隔区域的fMRI信号波动可暂时相关，采用数学方法提取数据分析显示，PD患者静息脑网络的功能性交互异常：基底节和皮质、小脑之间，STN和皮质运动区、前运动区的神经连接有改变，改变主要位于感觉运动环路，功能性偶联下降，而功能性连接增加。

认知无损伤的PD患者，默认模式系统也出现异常的功能连接，与记忆、视空间测试中的认知功能相关。未用药的PD患者，补充运动区县市出信号波动下降，而左旋多巴可增强该区域的功能性连接。静息态BOLD波动的改变可预测PD的出现。

功能性连接的改变因PD不同的症状而异，譬如，震颤与STN和初级感觉运动区连接的增加相关，也与基底节和小脑-丘脑环路之间异常的功能性交互相关；而情感淡漠与眶额回、补充运动区和中额叶之间异常的功能性连接相关；相反，抑郁与亚属扣带皮层功能性连接的改变相关。前运动皮质低频BOLD信号振荡幅度的增加可预测患者的运动表现。

在PSP患者中，rsfMRI显示中脑被盖的背侧和小脑、中脑、基底节和皮质之间连接受扰，且与重度的功能障碍相关。另一项研究发现，丘脑和纹状体、补充运动区和小脑之间的连接中断。

整体而言，静息态fMRI的研究提示，PD患者多巴胺的耗竭可引起脑内连接的重建，主要影响感觉运动环路和感觉运动整合，这种神经连接的重建受左旋多巴的调节，与运动症状和非运动症状之间的关联并不相同。PSP患者的rsfMRI显示脑干和丘脑连接性的下降与临床功能表现相关。

七、小结

在过去十几年中，PD影像学研究关注于开发疾病进程生物标记物的定量技术。弥散成像、T2*弛豫时间和MT等多项技术显示出SN的病理改变，MRI可提供PD患者脑部解剖连接和功能性连接的改变，监测疾病进展，检测临床前患者或有发展成PD风险患者（如快速动眼睡眠期行为改变的患者）的脑部改变。

然而，上述技术仍缺少标准化的方法（尤其是从图像中提取定量信息的方法）和大型纵向队列研究的验证。